Mario Simon studierte Germanistik, Literatur- und Kulturwissenschaften, Film- und Medienwissenschaften sowie Philosophie an der Universität Bonn, der TU Dortmund und der Fernuniversität Hagen. Seine künstlerische Laufbahn begann am Schauspiel Dortmund unter Kay Voges, wo er von 2013 bis 2020 als Regieassistent, Videokünstler und später als Leiter der Videoabteilung tätig war. Dort prägte er maßgeblich die visuelle Sprache zahlreicher Inszenierungen. Er arbeitete u. a. mit Kay Voges („Die Borderline Prozession“, „Die Parallelwelt“), Claudia Bauer, Jörg Buttgereit, Klaus Gehre („Minority Report – Der Live-Film“) und dem Kollektiv sputnic. Seine Arbeiten bewegen sich an der Schnittstelle von Theater, Film und digitalen Medien. 2017 erhielt er den Nachwuchsförderpreis des Landes NRW. Von 2019 bis 2025 war er an der Akademie für Theater und Digitalität für Medienproduktion und -technik verantwortlich. Seit 2025 ist Mario Simon Teil der künstlerischen Videoabteilung am Schauspiel Köln. Für Kay Voges‘ Inszenierung „RCE #RemoteCodeExecution“ am Berliner Ensemble hat Mario Simon zusammen mit dem künstlerischen Team in der Kategorie „Medien“ den begehrten FAUST-Preis erhalten.